Un sur quatre. C’est la proportion de patients qui prennent du Wegovy ou de l’Ozempic pendant des mois sans perdre de poids de façon significative. Longtemps, on les renvoyait à leur assiette. Une étude publiée dans la revue Nature pointe vers une explication plus profonde : leur génome.
Ce que 27 885 personnes ont révélé
Les chercheurs de 23andMe Research Institute ont passé au crible les données de 27 885 personnes ayant pris des agonistes du récepteur GLP-1, ces médicaments comme la sémaglutide (Ozempic, Wegovy) ou la tirzépatide (Mounjaro, Zepbound) qui ont bouleversé le traitement de l’obésité ces trois dernières années. Résultat brut : selon leur profil génétique, certains perdent moins de 5 % de leur poids corporel, d’autres plus de 20 %. La moyenne s’établit autour de 11 kg. Mais cette moyenne cache une disparité que les fabricants mettent rarement en avant.
Au centre de l’explication : une variante du gène GLP1R, baptisée rs10305420. Ce gène code le récepteur GLP-1, la cible précise que ces médicaments cherchent à activer pour déclencher la sensation de satiété. « Le variant génétique se situe directement dans le gène du récepteur GLP-1, la cible de ces médicaments », a déclaré Adam Auton, directeur de recherche chez 23andMe Research Institute, à Scientific American. Certains patients ont un récepteur légèrement mieux configuré pour accueillir ces molécules. Et leur corps répond en conséquence.
760 grammes par copie, 1,4 kg pour les chanceux
Les chiffres sont modestes mais statistiquement solides. Chaque copie de la variante favorable rs10305420 ajoute environ 760 grammes de perte supplémentaire par rapport aux non-porteurs. Les patients qui héritent de deux copies de cette variante perdent ainsi jusqu’à 1,4 kg de plus que la moyenne sur la durée du traitement. Sur six à douze mois, cet écart peut faire basculer un résultat jugé décevant vers un résultat perçu comme satisfaisant par le médecin traitant.
Cette association est statistiquement robuste : valeur P inférieure à 3 × 10⁻¹⁰, confirmée sur un second groupe de 4 855 personnes dans le cadre de la cohorte All of Us des National Institutes of Health américains. Ce double niveau de validation est une garantie de sérieux dans un domaine où les études préliminaires abondent.
Bonne nouvelle pour une partie de la population : environ 40 % des personnes d’ascendance européenne et moyen-orientale portent cette variante favorable. Pour les autres, les résultats du traitement restent globalement positifs, simplement moins prononcés.
Un second gène, un risque de vomissements multiplié par quinze
L’étude met aussi en lumière une deuxième variante génétique, rs1800437, localisée sur le gène GIPR. Celui-ci code le récepteur du GIP, une hormone intestinale. Cette variante ne concerne pas Ozempic ou Wegovy, mais spécifiquement la tirzépatide (Mounjaro, Zepbound), un médicament dit « double-agoniste » qui cible à la fois GLP-1 et GIP.
Les porteurs de deux copies de cette variante voient leur risque de vomissements multiplié par quinze par rapport aux non-porteurs. Un chiffre qui change radicalement le conseil médical : pour ces patients, la sémaglutide serait préférable à la tirzépatide. Deux médicaments de la même famille, deux génomes différents, deux réponses opposées.
« Vos gènes ont de l’importance, mais ce ne sont pas les seuls facteurs », tempère Giles Yeo, généticien spécialiste de l’obésité à l’Université de Cambridge. L’âge, le poids de départ, les habitudes alimentaires et la posologie continuent de jouer un rôle dominant. La génétique ouvre une piste, elle ne trace pas un destin.
La fin du « ça marche pour tout le monde »
Ces résultats bousculent le discours qui entoure les médicaments GLP-1. En deux ans, Ozempic et Wegovy sont devenus des phénomènes de masse, portés par des témoignages spectaculaires sur les réseaux sociaux et une prescription en forte hausse dans plusieurs pays. En France, la sémaglutide est théoriquement réservée aux diabétiques de type 2 (Ozempic) ou aux patients obèses sous conditions strictes (Wegovy), mais les demandes explosent.
Ce que les laboratoires Novo Nordisk et Eli Lilly mentionnent rarement dans leurs communications : la variabilité des résultats. Certains patients perdent à peine 3 % de leur poids après six mois de traitement. D’autres approchent les 22 %. Cette dispersion n’est pas qu’une question de rigueur dans le suivi du régime alimentaire. Elle tient, au moins en partie, à une loterie génétique que personne ne choisit.
Un test ADN avant l’ordonnance ?
Les chercheurs de 23andMe ont construit un modèle prédictif intégrant les variants génétiques identifiés avec des paramètres démographiques. L’objectif déclaré : identifier qui répondra bien au traitement, qui risque des effets secondaires sévères, et quel médicament privilégier en première intention. Cette approche de médecine dite de précision fait ses preuves en oncologie depuis une décennie. Son application à l’obésité reste exploratoire.
Il n’existe pas encore de test génétique validé en routine clinique pour guider la prescription d’Ozempic ou de Wegovy. Les autorités sanitaires européennes, dont la Haute Autorité de Santé en France, n’ont pas encore intégré ces données dans leurs recommandations de prescription.
Ruth Loos, chercheuse à l’Université de Copenhague et spécialiste des bases génétiques de l’obésité, rappelle qu’une perte de 5 % du poids corporel apporte déjà des bénéfices mesurables : réduction du cholestérol, amélioration de la glycémie, diminution du risque cardiovasculaire. « La génétique ne peut expliquer qu’une partie des variations observées », précise-t-elle. Elle invite à ne pas conclure trop vite que certains patients ne sont pas faits pour ce traitement.
2027, l’horizon des nouvelles prescriptions
23andMe a annoncé la poursuite de ses analyses sur des variantes supplémentaires pour expliquer la part restante de la variabilité. Les résultats attendus d’ici fin 2026 pourraient influencer les recommandations de prescription en Europe dès 2027. AstraZeneca et Novo Nordisk financent par ailleurs des études similaires dans des cohortes plus diversifiées géographiquement, car les données actuelles restent très majoritairement issues de populations d’ascendance européenne. Pour les patients non-européens, la cartographie génétique reste à construire.
