D’un côté, des cartouches métalliques qui jonchent les trottoirs au petit matin. De l’autre, une chambre d’hôpital à Tours où le même gaz vient de sortir des patients âgés d’une dépression que plus aucun médicament n’atteignait. Le protoxyde d’azote mène une double vie, et la médecine commence à prendre la seconde très au sérieux.

Une heure sous le masque, et les symptômes reculent

L’équipe du psychiatre Thomas Desmidt, au CHRU de Tours et à l’unité Inserm iBrain, a publié dans eClinicalMedicine, une revue du groupe Lancet, les résultats de l’essai PROTOBRAIN. Soixante patients de 60 à 90 ans, enfermés depuis des mois dans une dépression résistante aux traitements, ont inhalé pendant une heure un mélange à parts égales d’oxygène et de protoxyde d’azote.

Comparé à un placebo, le gaz a fait chuter les symptômes dès la vingt-quatrième heure, un effet encore mesurable une semaine puis deux semaines plus tard. « Une réponse est observée 24 heures après l’exposition », résume Thomas Desmidt. Pour des malades habitués à patienter plusieurs semaines avant de sentir le moindre effet d’un antidépresseur classique, le calendrier change d’échelle. C’est précisément cette lenteur qui fait la gravité de la dépression résistante: quand les molécules disponibles mettent des mois à agir, ou n’agissent pas, chaque semaine gagnée compte.

Trente femmes et un circuit de ruminations qui s’éteint

Avant les personnes âgées, la même équipe avait posé les bases sur un groupe de trente femmes de 25 à 50 ans, dont vingt souffraient d’une dépression résistante. Une heure de ce mélange, baptisé Meopa et déjà courant à l’hôpital pour calmer la douleur des enfants pendant les soins, avait nettement réduit les symptômes chez 45 % des patientes les plus sévèrement touchées. Chez certaines, le répit a tenu plusieurs mois.

« Plusieurs de nos patientes se sont transformées et sont aujourd’hui en rémission », racontait alors le psychiatre. Les IRM réalisées avant et après l’inhalation, analysées avec l’université de Pittsburgh, ont montré pourquoi. Chez les femmes qui répondent au gaz, la connexion entre deux régions du cerveau, le cortex cingulaire antérieur à l’avant et le précunéus à l’arrière, s’effondre. Ce duo s’active de façon synchrone chez les personnes déprimées et alimente les ruminations. Le protoxyde d’azote, en quelque sorte, débranche ce circuit. Les chercheurs ont aussi mesuré, par ultrasons, une hausse des pulsations cérébrales dès les premières minutes, signe d’un afflux de sang lié aux propriétés vasodilatatrices du gaz.

Ce qui se joue à l’échelle des neurones

Une autre équipe, à l’université de Pennsylvanie, a regardé encore plus près, du côté des cellules. Sur des souris soumises à un stress chronique, le protoxyde d’azote réveille un groupe précis de neurones du cortex cingulaire, les cellules pyramidales dites de couche 5. « Dans la dépression liée au stress, ces neurones sont sous-actifs, aussi bien chez la souris que chez l’humain », explique le médecin Peter Nagele, qui a dirigé ces travaux parus dans Nature Communications.

Le mécanisme tient à de minuscules canaux à potassium logés dans ces cellules. En les bloquant, le gaz lève le frein qui maintenait les neurones éteints et relance des circuits affaiblis par la maladie, sans avoir besoin de fabriquer de nouvelles connexions. Chez l’animal, l’effet est presque immédiat: des souris jusque-là apathiques se remettent à chercher de l’eau sucrée, un retour du goût pour le plaisir que les chercheurs scrutent comme un marqueur de guérison.

La même molécule que la rue s’arrache

Voilà tout le paradoxe de ce gaz. Pendant que les laboratoires l’étudient, le « proto » s’est imposé comme une drogue récréative bon marché, inhalée à partir des cartouches de siphon à chantilly vendues en supermarché ou en ligne. La Mission interministérielle de lutte contre les drogues alerte depuis des années sur une consommation qui grimpe chez les jeunes.

La loi du 1er juin 2021 a interdit sa vente aux mineurs et dans les bars et bureaux de tabac, sous peine de 3 750 euros d’amende, et plusieurs préfectures, dont la Gironde l’hiver dernier, sont allées jusqu’à interdire sa consommation sur la voie publique. Les dangers justifient cette fermeté. Inhalé pur, le gaz peut provoquer une asphyxie en quelques minutes. À forte dose et sur la durée, il entraîne des atteintes neurologiques sévères, des paralysies, des lésions de la moelle épinière. Rien de comparable avec le cadre hospitalier, où le dosage, l’oxygène associé et la surveillance médicale changent tout.

Pas encore dans les pharmacies

Les chercheurs tourangeaux le martèlent: il est trop tôt pour prescrire. La prochaine marche est un essai sur plus de 200 patients, suivis sur plusieurs mois, dont les résultats seront soumis à l’Agence nationale de sécurité du médicament pour valider un protocole. Il y a deux ans, Thomas Desmidt espérait réunir assez d’éléments « dans quatre à cinq ans » pour un usage en routine clinique.

Le gaz hilarant rejoint une famille d’anciennes substances que la psychiatrie réexamine pour leur rapidité d’action, aux côtés de la kétamine, un anesthésique devenu antidépresseur, ou de la psilocybine tirée des champignons hallucinogènes. Toutes partagent la même promesse: soulager en quelques heures ce que les traitements actuels mettent des semaines à entamer, quand ils y parviennent. La littérature scientifique situe entre 20 et 40 % la part de patients qui répondent au protoxyde d’azote après une seule exposition, un chiffre modeste mais loin d’être négligeable face à une impasse thérapeutique.

La dépression touche 5 à 10 % de la population, et près d’un tiers des malades résistent à tout traitement médicamenteux. Si l’essai élargi confirme les premiers signaux, le dossier déposé devant l’ANSM tranchera une question que personne n’aurait posée sérieusement il y a dix ans: un gaz de fête peut-il vraiment entrer dans l’arsenal contre la maladie.